Руководство по проектированию чистых помещений для фармацевтической промышленности

I. Основные принципы проектирования чистых помещений для фармацевтической промышленности в мире (адаптация к международным стандартам) Основная цель проектирования чистых помещений для фармацевтической промышленности в мире — «контроль загрязнения, обеспечение стерильности и предотвращение перекрестного загрязнения». Все этапы проектирования должны основываться на стандартах серии ISO 14644, руководящих принципах ICH и основных требованиях GMP в различных странах, принимая во внимание трансграничное соответствие, эффективность производства, эксплуатационные расходы и глобальную адаптивность. Основные принципы следующие: - Принцип глобального соответствия: Строго следовать серии международных стандартов ISO 14644 (ISO 14644-1 Классификация чистоты, ISO 14644-4 Проектирование и строительство, ISO 14644-7 Микробиологический контроль и др.), соответствовать ICH Q9(R1) «Управление рисками качества», ICH Q10 «Фармацевтическая система качества» и другим международным руководствам [3], а также адаптироваться к специфическим стандартам GMP различных стран/регионов (US FDA cGMP, EU EMA GMP, PIC/S (GMP, China GMP и др.)). Обеспечить соответствие конструкции нормативным требованиям целевого рынка, прохождение испытаний и проверок международными авторитетными организациями, такими как SGS, TÜV и DNV, соответствие требованиям трансграничной дистрибуции лекарственных средств и соответствие международным региональным стандартам, таким как «Стандарт проектирования чистых помещений в фармацевтической промышленности». (GB50457-2019).

Принципы предотвращения загрязнения и перекрестного загрязнения: Следуйте единой глобальной логике контроля фармацевтической промышленности, используя рациональную планировку, организацию воздушных потоков и контроль перепада давления, минимизируйте проникновение загрязняющих веществ, таких как микроорганизмы, взвешенные частицы и пыль, и предотвращайте перекрестное загрязнение между различными видами и процессами. Для высокоаллергенных, высокоактивных и высокотоксичных лекарственных средств (таких как биологические препараты, цитотоксические препараты и β-лактамные препараты) необходимо соблюдать международно признанные стандарты защиты, внедряя специальные защитные меры, такие как отдельные цеха, изоляция с отрицательным давлением и выделенные системы кондиционирования воздуха, соблюдая строгие требования GMP для производства специальных лекарственных средств в различных странах и обеспечивая безопасный и контролируемый производственный процесс.

Принцип глобальной адаптивности: планировка чистых помещений и функциональное зонирование оптимизируются с учетом характеристик фармацевтических процессов, климатических условий и нормативных требований различных стран/регионов (например, требований к динамическому мониторингу стерильных лекарственных средств в Европе и Америке, а также специфических требований к контролю температуры и влажности в Юго-Восточной Азии). Это обеспечивает простоту установки, эксплуатации и обслуживания оборудования, избегая избыточности в проектировании. Одновременно проектирование должно учитывать международные требования к стандартизации фармацевтического производства, обеспечивая совместимость с производством различных категорий и спецификаций лекарственных средств, облегчая будущую корректировку мощностей и модернизацию технологий, а также удовлетворяя потребности международных фармацевтических компаний в глобальной планировке и крупномасштабном производстве.

Принцип стабильности и прослеживаемости: при проектировании необходимо учитывать долговременную стабильность и контролируемость параметров окружающей среды (температура, влажность, перепад давления, скорость воздухообмена и т. д.), выбирая системы очистки и материалы, соответствующие международным стандартам, чтобы снизить риск сбоев в процессе эксплуатации и обеспечить непрерывность производства. Кроме того, проектирование вспомогательных помещений должно учитывать требования к прослеживаемости, установленные международными стандартами GMP и ICH Q9(R1), обеспечивая полную прослеживаемость параметров окружающей среды, работы оборудования, результатов испытаний и деятельности персонала, отвечая глобальным требованиям нормативной проверки и соответствуя требованиям к прослеживаемости всего процесса для динамического и статического мониторинга в производстве стерильных лекарственных препаратов.

Принципы экономической эффективности и устойчивого развития: при соблюдении глобальных требований к соответствию стандартам и производственным процессам оптимизировать проектные решения, рационально контролировать затраты на строительство и эксплуатацию, избегать избыточного проектирования; одновременно придерживаться международных концепций «зеленой» и низкоуглеродной энергетики, выбирать энергосберегающее очистное оборудование и экологически чистые материалы, оптимизировать структуру энергопотребления и достигать баланса между уровнем чистоты, производственными затратами и экологическими требованиями, адаптируясь к тенденциям устойчивого развития мировой фармацевтической промышленности и соблюдая экологические нормативные требования различных стран в отношении промышленного производства.

II. Глобальная классификация чистых помещений для фармацевтической промышленности и основные международные стандарты.

Глобальная классификация чистых помещений в фармацевтической отрасли основана на международном стандарте ISO 14644-1 в сочетании с рекомендациями ICH и общепринятыми требованиями GMP (FDA cGMP, EMA GMP и др.). В зависимости от риска загрязнения в процессе производства лекарственных препаратов присваиваются различные классы чистых помещений. Чистое помещение ISO 7 (класс 10 000) является одним из наиболее распространенных классов в международной фармацевтической промышленности. Оно также должно соответствовать требованиям микробиологического контроля и адаптироваться к различиям в нормативных требованиях разных стран/регионов. Конкретные классы и основные стандарты приведены ниже:

1. Основная классификация (общепринятая, применимая к фармацевтической промышленности)

ISO 5 (класс 100): Подходит для зон повышенного риска, таких как зоны асептического розлива лекарственных препаратов, зоны асептической сборки и зоны хранения открытой упаковки, непосредственно контактирующей с асептическими препаратами. Для поддержания условий окружающей среды необходимы вытяжные шкафы (боксы) с однонаправленным потоком воздуха. Требования к контролю содержания взвешенных частиц и микроорганизмов чрезвычайно высоки и соответствуют требованиям к чистым помещениям класса А согласно стандартам FDA cGMP и EMA GMP, отвечая международным стандартам для зон повышенного риска в асептическом производстве лекарственных препаратов.

Класс ISO 7 (класс 10 000): наиболее широко используемый класс, подходящий для производства твердых лекарственных форм для приема внутрь, подготовки стерильных лекарственных средств к розливу (очистка флаконов, временное хранение после стерилизации), определения предельно допустимых концентраций микроорганизмов и сборки медицинских изделий. Он обеспечивает баланс между точностью чистоты и практичностью и является «базовым уровнем чистоты» в мировой фармацевтической промышленности. Он соответствует требованиям чистоты класса C (статической) в производстве стерильных лекарственных средств и совместим с требованиями соответствия фармацевтического производства большинства стран/регионов. Его стандарты контроля количества частиц в значительной степени соответствуют традиционным требованиям чистоты класса 10 000.

Класс ISO 8 (класс 100 000): подходит для вспомогательных процессов, таких как предварительная обработка сырья для производства лекарственных препаратов, очистка упаковочных материалов (без прямого контакта с лекарственными препаратами) и хранение готовой продукции. Требования к контролю частиц и микроорганизмов относительно мягкие, соответствуют требованиям чистоты класса D в производстве стерильных лекарственных препаратов. Это универсальный уровень чистоты для вспомогательных производственных процессов в мировой фармацевтической промышленности. Скорость воздухообмена и контроль количества частиц соответствуют международным стандартам для вспомогательных чистых помещений.

2. Основные международные стандарты соответствия (специфичные для фармацевтической отрасли, применимые во всем мире)

Стандарт концентрации частиц (ISO 14644-1, унифицированный на глобальном уровне): в статических условиях в чистом помещении класса ISO 7: взвешенные частицы ≥0,5 мкм ≤352 000/м³, взвешенные частицы ≥5 мкм ≤2 930/м³; в динамических условиях: взвешенные частицы ≥0,5 мкм ≤3 520 000/м³. Этот стандарт адаптирован к условиям выброса загрязнений в реальных производственных процессах и является единым основным показателем для чистых помещений класса ISO 7 в мировой фармацевтической промышленности, соответствующим требованиям GMP различных стран.

Стандарты микробиологического контроля (общепринятые требования GMP): для чистых помещений класса ISO 7 (для фармацевтической промышленности) содержание бактерий в воздухе ≤100 КОЕ/м³, количество бактерий, оседающих на чашке Петри, ≤10 КОЕ/чашка Петри. В зонах, непосредственно связанных с фармацевтическими препаратами, требуется усиленный микробиологический мониторинг для предотвращения микробного загрязнения, влияющего на безопасность лекарственных средств. Это также соответствует требованиям ICH Q9(R1) по управлению рисками качества, позволяя гибко корректировать частоту мониторинга в зависимости от уровня риска, связанного с лекарственными средствами, и совместимо со стандартами микробиологического контроля на основных мировых фармацевтических рынках, таких как США, ЕС и страны-члены PIC/S.

Стандарты по перепаду давления и расходу воздуха (международные унифицированные стандарты): перепад давления между чистыми и нечистыми зонами, а также между различными уровнями чистоты помещений, должен составлять ≥10 Па (в некоторых странах/регионах требуется ≥5 Па; региональные различия должны учитываться при проектировании). В чистых помещениях класса ISO 7 необходимо поддерживать избыточное давление для предотвращения проникновения внешних загрязняющих веществ. Организация воздушного потока предполагает турбулентный поток или локализованный однонаправленный поток со скоростью воздухообмена ≥30 раз в час для обеспечения стабильной концентрации частиц. Это требование соответствует стандарту ISO 14644-4 и стандартам управления воздушным потоком в различных национальных стандартах GMP, а также оптимизировано на основе традиционных спецификаций скорости воздухообмена в чистых помещениях.

Стандарты температуры и влажности (адаптируемые к глобальным условиям и гибко регулируемые): Стандартный контроль температуры составляет 18–26℃, относительной влажности 45–65%, регулируется в зависимости от характеристик лекарственного препарата (например, антибиотиков, биологических препаратов) и климатических условий целевого рынка; например, в тропических регионах можно улучшить систему осушения, а в холодных регионах оптимизировать меры теплоизоляции. Также обеспечивается соответствие индивидуальным требованиям к контролю температуры и влажности, установленным стандартами GMP различных стран, что гарантирует стабильность в процессе производства лекарственных препаратов и соответствует международно признанному диапазону контроля температуры и влажности для фармацевтических чистых помещений.

III. Ключевые проектные аспекты создания чистых помещений для фармацевтической промышленности по всему миру (в соответствии с международными стандартами)

Проектирование чистых помещений в фармацевтической отрасли должно охватывать множество аспектов, включая планировку, системы очистки, конструкционные материалы, управление персоналом и материалами, а также средства защиты. Каждый аспект должен соответствовать стандартам серии ISO 14644, рекомендациям ICH и общепринятым требованиям GMP. Ключевые проектные решения включают следующее:

1. Проектирование компоновки (Основные принципы: плавный рабочий процесс, предотвращение перекрестного загрязнения, универсальность)

Планировка должна соответствовать общепринятым мировым принципам «разделения людей и материалов» и «зонирования чистых и загрязненных зон». Необходимо рационально разделить функциональные зоны в зависимости от процесса фармацевтического производства, чтобы избежать перекрестного загрязнения, а также адаптироваться к нормативным требованиям различных стран/регионов. Конкретные требования включают:

Четкое функциональное зонирование: зона разделена в соответствии с производственным процессом на зону предварительной обработки сырья, зону взвешивания, зону подготовки, зону розлива, зону стерилизации, зону контроля и зону хранения. Переход между уровнями чистоты должен быть плавным, с буферными помещениями и шлюзами для предотвращения прямого контакта между чистыми и нечистыми зонами. Одновременно должно быть предусмотрено пространство для валидации и тестирования, соответствующее международным требованиям GMP к планировке чистых помещений, а также оптимизированная конструкция с учетом общепринятых в фармацевтической отрасли спецификаций планировки. - Разделение персонала и материалов: созданы отдельные каналы очистки персонала и материалов. Персонал должен пройти такие процедуры, как переодевание, мытье рук, дезинфекция и прохождение воздушного душа перед входом в чистую зону, и процесс переодевания должен соответствовать международным требованиям GMP (например, правилам надевания одежды для чистых помещений). Материалы должны быть продезинфицированы и очищены от пыли через проходные окна (или шлюзы) перед входом, чтобы избежать перекрестного загрязнения между персоналом и материалами. Строго запрещено проносить в производственную зону непроизводственные предметы. Данное требование представляет собой общепринятое в мире стандартизированное руководство по планировке чистых помещений для фармацевтической промышленности.

Проектирование специальных зон: В пылеобразующих производственных помещениях (таких как дробильные, смесительные и грануляционные цеха) необходимо поддерживать относительное отрицательное давление для предотвращения распространения пыли, а отработанный воздух должен очищаться перед выбросом. Для высокоаллергенных лекарственных препаратов (таких как пенициллин) и биологических продуктов требуются отдельные цеха и помещения, а отработанный воздух должен проходить высокоэффективную очистку, при этом вытяжные вентиляционные отверстия должны располагаться вдали от воздухозаборников других систем очистки воздуха. Производственные зоны для сред класса А должны располагаться у внешней стены, отделены взрывозащищенными перегородками и оборудованы взрывозащищенными электрическими и вентиляционными системами, соответствующими мировым стандартам защиты и правилам безопасности при производстве специальных фармацевтических препаратов.

2. Проектирование системы очистки воздуха (Основные требования: Достигнутая чистота, соответствие международным стандартам)

Система очистки воздуха является основой обеспечения соответствия класса чистоты помещения. В зависимости от уровня чистоты и производственных потребностей необходимо спроектировать систему фильтрации, подачи и вытяжки воздуха, соответствующую стандартам ISO 14644-4, для обеспечения глобального соответствия. Конкретные требования включают:

Система фильтрации: Необходимо использовать трехступенчатую систему фильтрации «предварительный фильтр + фильтр средней эффективности + фильтр высокой эффективности (HEPA)». Эффективность фильтрации HEPA-фильтра должна составлять ≥99,97% для частиц размером 0,3 мкм. Он должен быть установлен на выходе воздухораспределительного устройства и регулярно проверяться (заменяться при перепаде давлений > 250 Па) для предотвращения выхода из строя и загрязнения. Выбор и установка фильтров должны соответствовать международным стандартам и быть адаптированы к требованиям испытаний и проверки различных стран/регионов мира. Выбор также должен быть оптимизирован с учетом традиционных спецификаций систем фильтрации чистых помещений.

Проектирование системы подачи и вытяжки воздуха: В чистом помещении класса ISO 7 используется турбулентная подача воздуха с локальной защитой от однонаправленного потока для ключевых производственных зон (например, подготовки к розливу). Вытяжная система должна быть согласована с системой подачи воздуха для обеспечения стабильного перепада давления. В зонах, генерирующих пыль и газ, требуются отдельные вытяжные системы для предотвращения обратного потока загрязняющих веществ. Вытяжной воздух из асептических зон производства лекарственных препаратов должен проходить очистку перед сбросом в соответствии с международными стандартами, такими как FDA cGMP и EMA GMP для вытяжных систем. Организация воздушного потока оптимизирована на основе опыта проектирования систем чистых помещений в фармацевтических компаниях по всему миру.

Валидация системы: После установки система чистого помещения должна быть валидирована по показателям воздушного потока, перепада давления, чистоты и микробиологических параметров. Повторная валидация должна проводиться периодически (не реже одного раза в год). Процесс валидации должен соответствовать стандартам ISO 14644-10 и требованиям ICH Q9(R1) к управлению рисками качества. Протоколы валидации должны архивироваться для дальнейшего использования, чтобы обеспечить долгосрочную стабильную работу системы, соответствовать требованиям глобальных регуляторных аудитов и требованиям GMP к валидации систем чистых помещений в различных странах.

3. Другие важные аспекты проектирования (совместимость по всему миру)

Конструкция и материалы: Для предотвращения скопления и роста частиц следует использовать бесшовные, коррозионностойкие и легко моющиеся материалы для стен, пола и потолка (например, нержавеющую сталь и эпоксидные покрытия). Выбор материалов должен соответствовать международным экологическим стандартам и требованиям фармацевтической промышленности, адаптируясь к экологическим нормам разных стран/регионов. Соединения между стенами, потолками и полами чистых помещений в идеале должны быть изогнутыми, чтобы уменьшить зоны застоя пыли, что соответствует мировым стандартам проектирования конструкций чистых помещений в фармацевтической отрасли.

Управление персоналом и материалами: Разработайте процессы смены одежды и дезинфекции персонала, соответствующие международным требованиям GMP, с использованием специальных помещений для хранения спецодежды в чистых помещениях, а также средств для мытья рук и дезинфекции. Передача материалов должна осуществляться с использованием международно стандартизированных проходных окон и шлюзов, с буферными зонами для материалов, предотвращающими попадание внешних загрязнений. Одновременно внедрите глобальные стандарты обучения персонала фармацевтической промышленности и контроля материалов, чтобы обеспечить соответствие ежедневных операций международным стандартам и требованиям GMP к управлению персоналом и материалами в различных странах.

Обнаружение и мониторинг: Разработать систему мониторинга в режиме реального времени для круглосуточного отслеживания таких показателей, как температура, влажность, перепад давления, концентрация частиц и микроорганизмов. Данные могут загружаться и храниться в режиме реального времени, обеспечивая полную прослеживаемость. Расположение точек мониторинга должно соответствовать стандарту ISO 14644-1 и быть адаптировано к нормативным требованиям различных стран/регионов. В то же время, следует учитывать требования ICH Q9(R1) к управлению рисками качества для усиления мониторинга звеньев высокого риска и обеспечения постоянного соответствия среды чистого помещения стандартам.