Популяризация фундаментальных научных знаний о стандартах экологического менеджмента для чистых помещений, соответствующих требованиям GMP, на фармацевтических заводах.

I. Основные принципы управления чистыми помещениями в соответствии с требованиями GMP. Управление окружающей средой в фармацевтических чистых помещениях на протяжении всего процесса основывается на пяти основных принципах: профилактика прежде всего, зонированный контроль, динамическое соответствие, полная прослеживаемость и непрерывное совершенствование. В отличие от обычных производственных цехов, управление чистыми помещениями фокусируется на динамическом контроле окружающей среды на протяжении всего производственного процесса, а не просто на достижении статических стандартов. Все мероприятия по контролю окружающей среды, очистке и дезинфекции, нестандартному обращению и техническому обслуживанию оборудования должны быть задокументированы в письменной форме для соответствия требованиям инспекции регулирующих органов в отношении лекарственных препаратов и прослеживаемости качества, что позволяет всесторонне снизить риски для качества при производстве лекарственных препаратов.

II. Стандарты классификации чистых помещений и требования к адаптации процессов. В соответствии с национальными стандартами GMP, чистые помещения для фармацевтического производства делятся на четыре уровня: A, B, C и D, в зависимости от уровня риска каждого процесса. Каждый уровень имеет независимую планировку, физическую изоляцию и отдельные рабочие потоки, строго запрещая смешивание материалов между зонами и беспорядочное перемещение персонала и материалов, точно адаптируясь к различным производственным процессам.

- Чистое помещение уровня А (сверхвысокий риск): наивысший уровень чистоты в отрасли, подходящий для операций с высоким риском, таких как асептическое наполнение лекарственных препаратов, дозирование и стыковка с открытым верхом. Для мониторинга динамических взвешенных частиц и микробных показателей на протяжении всего процесса требуется система мониторинга окружающей среды в режиме реального времени, исключающая мгновенное загрязнение.

- Чистая зона класса B (зона повышенного риска): служит вспомогательной средой для производственных зон класса A и используется в основном для таких процессов, как приготовление стерильных лекарственных препаратов, перемещение полуфабрикатов и чистое хранение оборудования. Параметры статической чистоты соответствуют стандартам класса A, а требования к динамическому контролю производства соответствующим образом скорректированы.

- Чистая зона класса C (средний риск): подходит для производственных процессов среднего риска, таких как предварительная обработка стерильных лекарственных препаратов, тонкая обработка рецептур и очистка нестерильных лекарственных препаратов. Основное внимание уделяется контролю обычного загрязнения частицами и микроорганизмами.

- Чистая зона класса D (базовый уровень чистоты): Базовая чистая зона для фармацевтического производства, подходящая для вспомогательных процессов с низким уровнем риска, таких как первичная обработка сырья, обработка упаковочных материалов и упаковка готовой продукции, обеспечивающая фундаментальную гарантию чистоты всей производственной системы.

III. Ключевые стандарты контроля параметров окружающей среды в чистых зонах. Стабильные и соответствующие требованиям параметры окружающей среды в чистых зонах являются основополагающими условиями для производства в соответствии с требованиями GMP. Все параметры должны точно контролироваться с помощью системы кондиционирования воздуха в чистом помещении, обеспечивая комплексное управление процессом, включая регулярный мониторинг, сохранение данных, предупреждения о превышении допустимых значений и устранение неполадок в замкнутом контуре. Основные показатели контроля следующие:

1. Контроль перепада давления (основа предотвращения перекрестного загрязнения) Перепад давления является ключевым показателем для блокирования конвекции воздуха между различными зонами и предотвращения перекрестного загрязнения. Стандарты соответствия: 1. **Разница давлений:** ≥10 Па между чистыми и нечистыми зонами, а также между чистыми зонами разных уровней; ≥5 Па между помещениями одного функционального уровня. Строго соблюдать правило положительного градиента давления от чистой зоны высокого уровня к чистой зоне низкого уровня и к нечистой зоне. Для специальных процессов, генерирующих пыль, запахи и высокую влажность, установлены отдельные системы изоляции отрицательного давления для предотвращения распространения загрязняющих веществ. Данные о разнице давлений регистрируются в режиме реального времени, и любые отклонения требуют немедленной остановки для проверки и устранения.

2. Контроль температуры и влажности: Общие стандарты соответствия: температура окружающей среды 18℃–24℃, относительная влажность 45%–65%. Этот диапазон эффективно подавляет рост бактерий и плесени, предотвращая при этом образование статического электричества и ухудшение качества материала из-за влаги. Для специальных химических веществ параметры могут быть точно настроены на основе физико-химических свойств сырья после проверки процесса. После определения эти параметры должны строго соблюдаться, а полные данные мониторинга должны храниться для каждой смены.

3. Очистка и вентиляция воздуха: В чистых зонах используется трехступенчатая система фильтрации (предварительный фильтр, фильтр средней эффективности и фильтр высокой эффективности) для тщательного удаления взвешенных частиц и микроорганизмов из воздуха. Стандарты частоты воздухообмена: В зонах класса А и В поддерживается непрерывная однонаправленная вентиляция; в зонах класса С требуется ≥25 воздухообменов в час; в зонах класса D требуется ≥15 воздухообменов в час. Основные показатели мониторинга включают взвешенные частицы размером 0,5 мкм и 5 мкм, а также бактерии в воздухе и осевшие бактерии. Соответствие динамическому состоянию производства является основным стандартом для определения соответствия.

4. Освещение и шумоподавление: Освещенность в основных рабочих зонах цеха должна быть не менее 300 люкс. Рабочие места для точной обработки и контроля должны быть оборудованы дополнительным локальным освещением и полной системой аварийного освещения для обеспечения точности работы и безопасности производства. Уровень шума в цехе должен строго контролироваться и быть ниже 75 децибел, чтобы избежать шумового воздействия на работу оборудования и стандартизированную работу персонала.

IV. Стандартизированное управление очисткой и дезинфекцией чистых помещений: Очистка и дезинфекция являются основными средствами обеспечения долгосрочного соответствия требованиям чистоты помещений. Необходимо строгое соблюдение стандартных операционных процедур, исключение произвольных операций и создание поэтапной, классифицированной и ротационной системы управления дезинфекцией.

1. Поэтапная частота уборки и дезинфекции.

Внедрите трехступенчатую систему уборки: ежедневную, еженедельную и ежемесячную. Ежедневная уборка и дезинфекция зон с высокой частотой контакта, таких как рабочие столы, поверхности оборудования, полы и окна для передачи продукции, должны проводиться до и после производства. Еженедельная генеральная уборка должна быть сосредоточена на скрытых углах и труднодоступных местах, таких как стены, потолки, вентиляционные отверстия и щели. Ежемесячно следует проводить комплексную дезинфекцию. В процессах, генерирующих пыль, необходимо заранее активировать оборудование для пылеудаления, обеспечивая динамическое удаление пыли на протяжении всего процесса, чтобы предотвратить накопление пыли и риск загрязнения.

2. Дезинфицирующие расходные материалы и механизм ротации.

Для уборки чистых помещений допускается использование только очищенной воды и воды для инъекций. В качестве дезинфицирующих средств разрешены 75% этанол, изопропанол, пероксиуксусная кислота и перекись водорода. Во избежание развития микробной резистентности необходимо внедрить строгую систему ротации дезинфицирующих средств, а длительное использование одного и того же дезинфицирующего средства строго запрещено. Все операции по очистке и дезинфекции должны быть полностью задокументированы и заархивированы для обеспечения возможности проверки эффективности дезинфекции и отслеживаемости.

V. Заключение. Суть управления окружающей средой в чистых помещениях, соответствующих требованиям GMP, заключается в создании стабильной, безопасной и соответствующей нормативным требованиям среды для фармацевтического производства посредством систематического подхода, включающего многоуровневый и зонированный контроль, точный мониторинг параметров, стандартизированную дезинфекцию и полную прослеживаемость. Строгое соблюдение всех стандартов управления окружающей средой является не только базовым требованием для прохождения проверок на соответствие нормативным требованиям, но и важнейшим ключом к контролю качества лекарственных препаратов с момента их производства, снижению производственных рисков и обеспечению безопасности лекарственных средств.